Description
Acidose lactique
L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), Xigduo doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de Xigduo et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (<� 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome
d’encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux
(MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n’est pas
recommandée en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications
neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie.
En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan
diagnostique doit être réalisé rapidement.
Insuffisance rénale
L’efficacité hypoglycémiante de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et est réduite chez les patients avec un DFG < 45 mL/min et est vraisemblablement absente chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).
La metformine est excrétée par le rein et l’insuffisance rénale modérée à sévère augmente le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4). La fonction rénale doit être évaluée avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez les sujets âgés. Une prudence particulière s’impose lorsque la fonction rénale est susceptible d’être altérée, par exemple lors de l’instauration d’un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d’hypotension
En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, ce qui pourrait être à l’origine de la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir rubrique 5.1). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.
Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients sous traitement anti‑hypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.
En cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique (par exemple : une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir rubrique 4.8).
Acidocétose diabétique
De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas ayant conduit à la mise en jeu du pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du co‑transporteur de sodium‑glucose de type 2 (SGLT2), y compris avec la dapagliflozine. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était de présentation atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dL). Il n’est pas connu si l’ACD est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées de dapagliflozine.
Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie.
Pour les patients chez qui une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par dapagliflozine doit être immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par la dapagliflozine ne peut être repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient.
Avant d’initier la dapagliflozine, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.
Une acidocétose prolongée et une glucosurie prolongée ont été observées avec la dapagliflozine. Après l’arrêt de la dapagliflozine, l’acidocétose peut persister plus longtemps que ne le laisse supposer la demi-vie plasmatique (voir rubrique 5.2). Les périodes prolongées d’acidocétose peuvent être liées à des facteurs indépendants de la dapagliflozine, tels qu’une carence en insuline.
Les patients qui peuvent être à risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (i.e. les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison d’une affection médicale aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 devront être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d’un traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d’ACD sous traitement par inhibiteurs du SGLT2 n’est pas recommandée sauf si un autre facteur déclenchant est identifié et corrigé.
La tolérance et l’efficacité de Xigduo chez les patients présentant un diabète de type 1 n’ont pas été établies et Xigduo ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1. Dans les études portant sur le diabète de type 1, l’ACD a été rapportée fréquemment.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2 (voir rubrique 4.8). Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Xigduo doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Infections des voies urinaires
L’excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d’infection des voies urinaires ; une interruption temporaire du traitement doit donc être envisagée lors du traitement d’une pyélonéphrite ou d’un sepsis urinaire.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques.
Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par des médicaments anti‑hypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations que celles pour la fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).
Insuffisance cardiaque
L’expérience avec la dapagliflozine chez des patients de classe New York Heart Association (NYHA) IV est limitée.
Augmentation de l’hématocrite
Une augmentation de l’hématocrite a été observée lors du traitement par dapagliflozine (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une élévation prononcée de l’hématocrite doivent être surveillés et la recherche d’une maladie hématologique sous-jacente doit être explorée.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation des cas d’amputation des membres inférieurs (principalement de l’orteil) a été observée dans des études cliniques à long terme en cours avec un autre inhibiteur de SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant ce médicament auront un test de glucose urinaire positif.
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. Xigduo doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Interventions chirurgicales
Xigduo doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l’alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Modification de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé
Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien contrôlé par celui-ci, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, en cas d’indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates, de pyruvates et de metformine. En cas de survenue d’une forme quelconque d’acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
Diminution/carence en vitamine B12
La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus pour provoquer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance périodique de la vitamine B12 pourrait être nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement avec de la metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est toléré et non contre-indiqué et un traitement correctif approprié de la carence en vitamine B12 doit être fourni conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement » sans sodium « .
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